Em 1502 o célebre matemático Pedro Nunes nasce no concelho, provavelmente em Vale de Guizo.
Saliente-se ainda a importância de Alcácer do Sal na sustentação dos Descobrimentos Portugueses. A qualidade do pinheiro manso que abundava na região era tal que esta madeira era utilizada para algumas peças da construção naval e na própria construção das embarcações. Em termos económicos, a agricultura continuava a ser a atividade predominante, tirando partido da fertilidade da terra, mas simultaneamente assistia-se ao incremento da atividade comercial.
Em 1758 Alcácer do Sal possuiria, segundo o pároco de Santiago, 436 fogos e 1.543 pessoas, a que se deve adicionar os 330 fogos e 1.342 pessoas que o padre Bernardo Osório, prior de Santa Maria, registava existirem na sua freguesia nesse mesmo ano.
Não se poderá negar o contributo fundamental que o rio Sado garantiu ao incremento das trocas comerciais. Pela sua navegabilidade, que chegava a Porto Rei, permitia a deslocação de embarcações até cerca de 50 milhas da costa, escoando-se por esta via grande parte da produção agrícola do Alentejo. Casas de frontões triangulares e volutas lembram o período áureo da exploração do sal.
Os sécs. XVIII e XIX terão constituído momentos altos no recurso ao rio enquanto grande via de penetração no Alentejo. As suas especiais características acabaram por proporcionar o surgimento de um conjunto de embarcações específicas, de onde se destacam os laitéus, as canoas, os galeões (primeiro de pesca de cerco e depois de transporte de sal) e os iates, todas usadas no transporte permanente de mercadorias.
Já nos nossos dias, muita dessa importância se perdeu. Com a crescente utilização do caminho de ferro, o recurso ao rio foi sendo progressivamente abandonado, ainda que se tenha conservado até à primeira metade do séc. XX.
Atualmente vive-se um novo ciclo na história de Alcácer. De costas voltadas para o rio desde meados do século XX, assiste-se hoje ao enaltecimento do Sado como uma “mais-valia cultural” que urge enobrecer, contribuindo deste modo para evitar que Alcácer se dilua no Alentejo Litoral e que se afirme como um espaço diferente a descobrir por quem visita o concelho.